发现乙肝病毒受体，为新药研发带来曙光——记全球乙肝研究和治疗领域最高奖得主李文辉教授

李文辉

　　乙肝是一种常见的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的传染性疾病。国家卫健委疾控局发布的《2019年全国法定传染病疫情概况》显示，病毒性肝炎依然是我国法定报告传染病中报告病例数第一的乙类传染病。日前，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉博士，凭借其在推动乙肝科研和治疗方面做出的杰出贡献，荣获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克·布隆伯格奖。

　　自2007年回国至今，李文辉及其团队一直潜心致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。乙肝和丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体的发现，为攻克病毒性肝炎增添了浓墨重彩的一笔。

　　打开乙肝病毒感染机制的“大门”

　　初冬的北京，记者驱车前往位于北五环外的北京生命科学研究所，在那里，见到了正在办公室读英文文献的李文辉。“这个研究所集纳了众多学科，这里开展的研究也都基于学科交叉……”李文辉的表情和言语间流露着对科研的热忱，“我在这里待的时间远比在家多。”

　　2001年，李文辉在协和医科大学获博士学位，随后赴美国哈佛医学院从事博士后研究，后担任讲师。2003年“非典”暴发后，李文辉迅速与同事展开SARS病毒研究，并在国际上率先发现该病毒的受体ACE2，为深入认识“非典”打下重要科研基础。2007年，他回国加入北京生命科学研究所，从事乙肝和丁肝病毒的感染研究。

　　“选择做乙肝研究，是希望能帮助揭示乙肝病毒感染的机制，推动对乙肝的治疗。”李文辉介绍，乙肝病毒基因组仅为人类基因组的百万分之一，该比例相当于一名一米二的学生站在地球上，而且乙肝病毒外形为“地堡”状，与冠状的SARS病毒相比，其外部蛋白结构更加复杂。

　　要想明确乙肝病毒感染机制，首先需找到乙肝病毒的受体。“病毒必须先与肝脏细胞表面的受体分子结合，才能进入宿主细胞内，实现对人体的感染。找不到受体这扇‘大门’，就更不可能‘进院’了。”李文辉说。

　　自美国医学家、诺贝尔生理学及医学奖得主巴鲁克·布隆伯格在上世纪70年代发现乙肝病毒后，全球的科学家都相继加入“寻门”之旅，然而之后的40多年里仍无法觅其踪影。

　　“我喜欢做有挑战性的工作，年轻的科研人员更要勇敢尝试。”这是李文辉常跟学生们强调的一句话，也是他自己坚定的信条。2012年1月，李文辉团队找到了乙肝和丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体——NTCP（牛磺胆酸钠共转运蛋白）。同年11月，相关论文在学术期刊上发表后，在国际学术界引发轰动。

　　“我在北生所寻找乙肝病毒受体的工作是几乎从零基础开始的。科学探索就像是一个走迷宫的过程，不停地走，把走错的地方做标记，然后再探索、试错，不断修正。”李文辉说。

　　2020年11月12日，李文辉收到获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克·布隆伯格奖的邮件通知，这是迄今为止我国大陆科学家首次获此殊荣。

　　里程碑式的成果为乙肝研究带来新突破

　　乙肝仍旧是威胁人类健康的重要疾病，当前全世界仍有超过2.4亿慢性乙肝患者，而中国感染乙肝病毒的人群约有8000万人，每年约30万人死于慢性乙肝相关疾病。由于现有药物不能根治乙肝，大部分患者必须终身服药。

　　目前人类对乙肝病毒的认识仍比较有限，因此李文辉也希望通过相关研究拓展人类对未知世界的认识边界。

　　“一旦发现受体后，一系列问题都会突破。”李文辉说，“准确定位受体后，可以建立一个很好的研究模型，在实验室里能够看到病毒感染的过程，从而寻找阻断和防治的手段，对药物的研发也是至关重要的。”

　　此次李文辉荣获巴鲁克·布隆伯格奖，得到了多位国际同行的认可。与迈克尔·亨顿一起荣获2020年诺贝尔生理学或医学奖的哈维·阿尔特和查尔斯·赖斯，均对李文辉的研究成果及贡献给予高度评价。

　　哈维·阿尔特说：“在对乙肝病毒逐步深入了解的过程中，李文辉博士的研究成果为阻断受体的疗法提供了依据，具有里程碑式的意义。”

　　查尔斯·赖斯评论称：“对难现踪影的乙肝病毒受体的追踪持续了数十年，世界上一些最好的实验室都在尝试解决这个问题，但均以失败告终。李文辉团队的成功为乙肝病毒学提供了全新的工具，并重新激发了学界对实现慢性乙肝感染功能性治愈梦想的雄心。”

　　根据1976年诺贝尔医学或生理学奖得主巴鲁克·布隆伯格博士的名字命名的这一奖项，由位于美国宾夕法尼亚的乙肝基金会设立，旨在奖励对乙肝相关科研和治疗做出重要推动和显著贡献的个人，被誉为该领域的最高荣誉。

　　发现乙肝和丁肝病毒受体NTCP的过程，对李文辉来说是难以忘却的。2012年1月的一个深夜，经过质谱分析鉴定等测试的成功“亮灯”，确定了目标分子为NTCP，当时的李文辉并没有感到特别意外，反而是意料之中的平静。

　　“我们在研究过程中的不断积累，已指向NTCP可能就是目标受体，但科学只相信证据。”李文辉说，在探索和研究的过程中，从一次次的失败中学习和提高，路径就会逐渐清晰。

　　乙肝病毒受体的发现，不仅让病毒如何进入宿主细胞变得清晰，也为进一步的研究提供了坚实的基础。

　　为新药研发带来曙光

　　用李文辉的话说，受体的发现为整个乙肝病毒的研究打开了新局面。乙肝问题之所以难以攻克，问题就在于人类对其感染机制认识不清。“以前对于这类基本的问题都没有搞清楚，细胞层面的机制不够清晰明确，用的研究模型也不能准确反映病毒感染过程。”

　　因此，找到了病毒的目标受体，对于深入了解乙肝的感染机制、建立更好的体外和动物研究模型，以及新药研发都具有至关重要的意义。李文辉说：“我们希望能够在有限的治疗期内实现停药的效果，达到临床治愈或功能性治愈。”

　　为了不让科研成果变“陈果”，尽快造福社会，从实验室到生产应用和产业化的“最后一公里”，李文辉的夫人、北京生命科学研究所生物制品中心主任隋建华分担起了这个重任。

　　目前新药研发的曙光已经初现。记者了解到，基于该项研究成果开发的第一个乙肝候选药物为国际首创，已进入临床试验，目前进展顺利；其余多个相关候选创新药物，部分正在进行临床前研究，有的已开始准备申报临床试验。

　　李文辉和夫人隋建华是大学同学，多年来，二人一直潜心科研，探索研发新药和新疗法。毕业于北京大学分子生物学与生物化学系的博士李聪从2013年起便来到北京生命科学研究所，成为李文辉实验室的学生。“李老师和夫人对科研的专注和热情让我印象深刻。连在食堂吃饭时，李老师和隋老师都会学术探讨，也经常会有不同的意见分歧，二人都展现出对学术极其严谨认真的态度。”李聪说，“平时工作中，李老师最大的特点就是鼓励我们要敢于思考，大胆尝试，在实践中磨炼自己。”

　　“年轻人要敢于质疑、敢于挑战，勇敢试错，科研就是不断探索的过程。”李文辉说。

　　在他看来，成功发现乙肝病毒受体是给病毒找准了“定位”，也让科研站上新起点。“一个病毒用什么样的方式‘进门’，进入后又以怎样的机制维持存在，如何用药物来有效阻断，这些都需要不断研究和发现。现在大家对未来彻底战胜乙肝怀有信心。”（侠克、赵旭）